Nature：全新致癌机制，相分离驱动异常染色质一个大，促进癌症发展

乳腺癌的工业发展与类似物蛋白质内在无序区都从（IDR）的等位基因异常密切相关。各种蛋白质（包括磷酸化表征、巨噬细胞核调节剂和RNA为基础蛋白）中所的IDR通过液体-液体比方说（LLPS）过渡到凝聚可作，负面影响从巨噬细胞器过渡到和冲动耐受到等位基因磷酸化的无数生可作反复。

乃是的液体-液体比方说（LLPS）是指融汇两个不相关等位变异的反复。该反复愈演愈烈在巨噬细胞核内，并能够过渡到具有各种可作理特点的都从，这些都从可以有助于乳腺癌，例如急官能脑癌的愈演愈烈工业发展。在急官能脑癌中所，核糖体蛋白（NUP98或NUP214）的反复染色体交替产生了一种异常融汇体，它总是保留核糖体蛋白 IDR——苯丙氨酸和甘氨酸残基（FG）的联接分散重复多肽。然而，IDR如何导致等位基因缺失调控和愈演愈烈尚不清楚。

2021年6月23日，北卡罗莱纳大学教堂山分校 Gang Greg Wang 工作团队等 Nature 发表了题为：Phase separation drives aberrant chromatin looping and cancer development 的科学研究论文。

该科学研究证明了比方说是乳腺癌过渡到的驱动因素，乳腺癌通过比方说获得甲基化以建立联系诱发磷酸化表征凝聚可作，这同时提升了它们的等位基因类似物官能并在转化反复中所抑制异常投影巨噬细胞核结构的过渡到。该科学研究是最早将比方说与乳腺癌过渡到联系起来的科学研究之一。因为在其他恶官能中所通过观察到了相同的等位基因融汇，文章中所阐明的机制也可以解读其他型式的乳腺癌。

NUP98–HOXA9都有两个蛋白质基序和一个为基础多肽。为了科学研究NUP98-IDR在脑癌愈演愈烈中所的起着，科学研究工作团队主要运用于敲除了为基础多肽的NUP98-HOXA9（N-IDRWT/A9）。

他们发掘出，N-IDRWT/A9对1，6-己二醇（一种用于摧残相-比方说凝聚体的化学可作质）处理敏感。产物的NUP98-IDR（N-IDR）蛋白在体外过渡到液体体凝聚可作。

为了进一步评核FG重复多肽对凝聚可作过渡到的沸点相关联和多价官能的重要官能，科学研究工作团队制备了带有不同数量FG重复多肽的重组N-IDR蛋白质。他们发掘出N-IDR都有38个或36个FG以沸点相关联的方式重复过渡到的液体滴，那些都有27个或11个FG的却不能进行比方说。表明NUP98–HOXA9中所的IDR以价贫乏和沸点贫乏的方式建立联系LLPS。

NUP98–HOXA9通过同源结构都从与DNA为基础，导致脑癌愈演愈烈反复中所的等位基因紊乱。接下来，科学研究工作团队通过巨噬细胞核免疫沉淀和高通量测序来评核IDR介导的比方说对NUP98–HOXA9巨噬细胞核类似物官能的负面影响。

结果贞示， N-IDRWT/A9具有贞着提升的等位基因占有率，而与无委派聚类假定的穹丘值亚类毫无关系。此外，阔而集中的极限提升子样穹丘是N-IDRWT/A9所独有的，并且在发育期和脑癌相关等位基因富集。

为了进一步评核IDR抑制的LLPS在嵌合体巨噬细胞核类似物中所的起着，他们并用了遗传学和药理学的原理，证明了IDR介导的LLPS在提升嵌合磷酸化表征类似物官能特别的因果起着，特别是在极限提升子样穹丘处看到的那些。表明IDR提升融汇体的等位基因为基础并且提升靶等位基因激活。

为了试验中NUP98–HOXA9通过LLPS过渡到巨噬细胞核可逆的潜能，科学研究工作团队生成了隐含N-IDRWT/A9或N-IDRFS/A9巨噬细胞的Hi-C图集，揭示了DNA可逆和遗传物质密切关系的倾斜度相关官能。

为了确定N-IDRWT/A9对Hi-C接触增益的负面影响，他们聚集了N-IDRWT/A9-和N-IDRFS/A9隐含巨噬细胞中所500个最强烈的N-IDRWT/A9占据位点密切关系的相互起着计数器。结果贞示，N-IDRWT/A9可逆以基本上与CTCF毫无关系的方式过渡到，与比方说驱动机制原则上。另外，N-IDRWT/A9特异官能可逆重新连接起来提升子和靶等位基因密切关系的连接起来，支持了融汇磷酸化表征的IDR通过比方说在极限提升子样靶点和癌等位基因密切关系抑制DNA可逆的观点。

综上所述，该科学研究发掘出NUP98–HOXA9中所带有的LLPS活官能IDR对脑癌的愈演愈烈和诱发等位基因隐含程序来的激活至关重要。这些效应由IDR的潜能介导：1）提升磷酸化表征与等位基因靶点的为基础；2）有助于提升子和癌等位基因位点密切关系的低速可逆。

该科学研究提供了一个诱发甲基化的原理官能证据，该甲基化在转化反复中所有助于LLPS驱动的磷酸化表征为基础和3D巨噬细胞核重组。由于含IDR的LLPS活官能分子与广泛的乳腺癌有关，该科学研究阐明的机制也可以解读其他型式的乳腺癌。

原始注解：

Ahn， J.H.， Dis， E.S.， Daugird， T.A. et al. Phase separation drives aberrant chromatin looping and cancer development. Nature (2021). https：//doi.org/10.1038/s41586-021-03662-5.